Gracias, Covalo

Covalo, https://covalo.com/ es una empresa que ayuda a otras empresas a sacar productos al mercado.

Me invitaron a un podcast que se editará y publicará pronto en Spotify. Mientras tanto, quiero dar las gracias a Anna Lorentz por sus inteligentes preguntas. Presento aquí mis respuestas por escrito a las preguntas de Anna; las respuestas en el podcast real diferirán un poco.

Preguntas de Covalo a la Dra. Hannah Sivak:
Para los oyentes que pueden no saberlo, ¿qué son exactamente los factores de crecimiento y cómo actúan en la piel?

Los factores de crecimiento son proteínas de nuestro cuerpo que estimulan la división y diferenciación celular. Se unen a receptores específicos de la superficie celular y son esenciales para regular diversos procesos celulares. Diferentes tejidos poseen diferentes receptores para los factores de crecimiento y diferentes factores de crecimiento que se unen a ellos. Los primeros factores de crecimiento fueron descubiertos por Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen (ganadores del Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1986).
¿Cómo contribuyen los factores de crecimiento al rejuvenecimiento de la piel y al antienvejecimiento?
A medida que envejecemos, el ritmo de renovación epidérmica disminuye. La cascada de cambios provocados por la lentitud del recambio celular da lugar a cúmulos de corneocitos en la piel envejecida, lo que hace que la superficie cutánea se vuelva áspera. Muchos dermatólogos cosméticos utilizan productos como hidroxiácidos y retinoides para acelerar el ciclo celular.
Lo que deberían hacer en cambio (o además de) es corregir el descenso natural de los factores de crecimiento que se produce con la edad.
Los factores de crecimiento inician la mitosis de las células latentes. Todos los cofactores y nutrientes son necesarios para los procesos metabólicos, pero sólo los factores de crecimiento pueden iniciar la división celular. Utilizando factores de crecimiento como el EGF se puede acelerar la cicatrización, disminuir las arrugas, tensar la piel, disminuir las manchas solares e incluso ayudar a controlar el acné. Esto no lo he investigado yo, sino que está científicamente demostrado y documentado en revistas especializadas.

¿En qué se diferencian los factores de crecimiento de otros ingredientes populares en el cuidado de la piel como los retinoides o los péptidos?
Los dos que ha mencionado son muy diferentes.
Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos, demasiado cortas y frágiles para hacer gran cosa. A menos que hablemos de péptidos biomiméticos como el Ozempic, la mayoría de los péptidos no hacen nada y no están respaldados por investigaciones independientes. Se utilizan como ingredientes que dan valor a la etiqueta. La palabra «péptido» tiene un brillo científico que a los publicistas les encanta (¡y encima son baratos!).
Y al contrario, los retinoides funcionan; se unen al receptor del ácido retinoico de la membrana nuclear y aceleran la renovación de la piel. La mayoría de los retinoides tiene efectos secundarios.
Los factores de crecimiento y los retinoides son químicamente diferentes y funcionan de manera distinta. Los retinoides son derivados de los carotenoides, pero también aumentan la renovación de la piel.
Los factores de crecimiento y los retinoides son muy valiosos en el cuidado de la piel, y puede resultar útil alternarlos.

¿Puede explicarnos algo más sobre los principales factores de crecimiento utilizados en el cuidado de la piel y el cabello, y cuáles son sus beneficios?
El EGF fue el primer factor de crecimiento en ser descubierto y estudiado, pero desde entonces se han identificado muchos más. Lo bueno de los factores de crecimiento es que, cuando los utilizamos, sólo añadimos algo a lo que ya existe. No hay efectos secundarios problemáticos como con los retinoides; estamos haciendo que la piel vuelva a «trabajar joven».
EGF y KGF son los principales factores de crecimiento disponibles para uso en la piel y el cuero cabelludo. Ambos intervienen en el envejecimiento y la cicatrización de la piel, pero el KGF es especialmente útil para el cabello y las uñas.

¿Qué la inspiró a centrarse en los factores de crecimiento en su trabajo y en el desarrollo de productos? Cuando fundó Skin Actives Scientific, ¿los productos con factores de crecimiento ya estaban en el centro de atención?

Cuando llegué a Arizona, ya llevaba muchos años trabajando con proteínas. Mi experiencia se centraba en la expresión y modificación de las proteínas transgénicas. No pude conseguir trabajo en el mundo académico (¡era demasiado mayor!), así que acepté un empleo en una empresa de cosméticos. Me interesé por los factores de crecimiento. En aquel momento, la industria no disponía de ninguno. ¿Por qué? La FDA restringía el uso de productos de origen humano por el riesgo que entrañaban, aunque algunos aventureros utilizaban productos de origen animal para imitar los efectos de los factores de crecimiento de origen humano que estaban prohibidos.
Producir proteínas que pudieran ser útiles por vía tópica parecía ser una extensión natural de mi experiencia. El factor de crecimiento epidérmico fue la primera proteína que produjimos, y fue estupendo comprobar que nuestra proteína tenía una actividad similar a la del EGF vendido por Sigma, que sólo estaba disponible para fines de investigación. Era de esperar; al fin y al cabo, se trataba de la misma proteína, pero ahora podíamos suministrar EGF auténtico a la industria cosmética. Eso fue hace casi 20 años. ¡¡¡¡Fue entonces cuando conseguimos producir el factor de crecimiento de queratinocitos activo (KGF)!!!! ¡Sentíamos que estábamos caminando sobre la Luna!

¿Podría compartir con nosotros algunas de las principales conclusiones de su investigación sobre los factores de crecimiento, quizás de su libro «La revolución científica en el cuidado de la piel»?

Leo la literatura científica para encontrar proteínas que puedan ser útiles para la industria y, lo más importante, que sean muy seguras. Fabricamos varias proteínas, y las añadimos a nuestro catálogo una a una. Expresar grandes cantidades de una proteína pura y activa no es una tarea trivial.
Además de los factores de crecimiento, me di cuenta de que las proteínas antioxidantes podían ayudar a prevenir el envejecimiento y paliar el efecto de la contaminación sobre la piel. También incorporamos algunas proteínas antibacterianas, entre ellas una de mis favoritas: la defensina, la proteína responsable del efecto cicatrizante de la jalea real de abeja. Ya no tenemos que matar abejas para obtener la actividad curativa de la jalea real.

¿Cómo han evolucionado los factores de crecimiento en el cuidado de la piel a lo largo de los años?

Se ha dejado de utilizar homogenados animales crudos (¡argh! (eso se dio en la época de la enfermedad de las vacas locas) para pasar a tener acceso a proteínas bioidénticas puras y activas a un precio compatible con los productos antienvejecimiento de uso cotidiano. Algunos viejos truhanes siguen utilizando medios de crecimiento desechados, que contienen suero animal; ya no es que estén ahorrando dinero, ¡están comportándose como tontos!

¿Por qué las marcas deberían considerar el uso de proteínas en el cuidado de la piel?

Porque funcionan.
El uso de factores de crecimiento en la piel permite evitar (o retrasar) la blefaroplastia y el lifting facial. Si se opta por la cirugía plástica, el EGF acelerará la recuperación y reducirá las cicatrices. Ésta es la revolución científica en el cuidado de la piel; ¿por qué dejarla pasar?
¿Existen conceptos erróneos acerca de los factores de crecimiento en el cuidado de la piel, o barreras para su adopción, que le gustaría mencionar?
Principalmente, hay malentendidos sobre el costo, pero sólo se necesitan nanogramos de las proteínas activas, de manera que las matemáticas son esenciales. Cuando se hacen las cuentas, se consigue mucha actividad antienvejecimiento a cambio de céntimos. Haremos los cálculos por usted y le diremos cuánta proteína pura debe añadir.
Otra es la «regla del tamaño», una idea tonta sin pruebas de investigación que la respalden, que proclama que los factores de crecimiento no pueden penetrar en la piel. Pero la piel no es un muro impenetrable. No basta con proponer una teoría; hacen falta pruebas que la respalden. No basta con mostrar dibujos animados.
Los factores de crecimiento penetran en la piel y llegan a las superficies celulares, donde están los receptores.

¿Cuáles son los desafíos a la hora de formular productos para el cuidado de la piel con factores de crecimiento? También tengo curiosidad por saber cómo ha influido su formación en bioquímica en su enfoque de la formulación de productos para el cuidado de la piel.

La primera regla es analizar los datos y eliminar la publicidad y la desinformación. Descarto los mitos y examino investigaciones en revistas independientes.
Asegurarse de saber cuánta proteína se tiene entre manos. El número de moléculas determinará cuántos receptores se activarán: no defraude a sus clientes.
Ante todo, hay que respetar a las proteínas: muchas de ellas son frágiles.
¿Qué consejos y trucos de formulación deberían tener en cuenta las marcas y los formuladores?
1) Empezar con la cantidad adecuada de proteína activa.
2) Añadir las proteínas en la última etapa, no a una mezcla caliente.
3) Mantener un pH neutro.
Eso es todo.

¿Qué importancia tiene la fuente de los factores de crecimiento (por ejemplo, de origen humano o vegetal)?

Está claro: por excelentes razones la FDA no permite el uso de proteínas de origen humano en los cosméticos. En la industria, no se nos permite utilizar EGF extraído, por ejemplo, de la orina humana y utilizarlo en cosméticos.
La ingeniería genética ofrece una alternativa. Se expresa una proteína idéntica a la humana en un sistema que puede ser bacteriano, fúngico, vegetal o incluso animal. Se puede hacer que casi cualquier organismo exprese una proteína extraña. La clave está en elegir el mejor sistema para la proteína que se desea. No piense en lo que es «¡¡guau!!»; piense en lo que es mejor.
Si hace un buen trabajo, las proteínas serán idénticas a la proteína humana en estructura y función, independientemente del sistema utilizado para expresarlas (algunos organismos modifican las proteínas después de la traducción).
El sistema de expresión utilizado para fabricar la proteína puede ser diferente, y la elección debe hacerse en función del costo, la conveniencia y la seguridad. Se pueden utilizar bacterias, plantas, hongos, insectos e incluso células humanas en cultivo.
Cada sistema tiene sus problemas, pero el sistema de elección, a menos que se trate de una proteína «difícil», son las bacterias. En un par de días podemos conseguir que las bacterias fabriquen gramos de nuestra proteína porque el sistema dirige la proteína a que fabrique nuestra proteína y prácticamente nada más. Se rompen las células bacterianas y luego se purifica la proteína en unos pocos pasos.
Es posible modificar genéticamente las plantas, y la metodología se ha utilizado para producir cultivos resistentes a los herbicidas o a los insectos o para aumentar su valor nutritivo.
El hecho de que se pueda hacer algo no significa necesariamente que se deba hacer. La manipulación genética de las plantas es inmensamente útil para aumentar el rendimiento y la calidad de los alimentos en tiempos de cambio climático. Pero, para expresar proteínas humanas, las plantas tienen un mal sistema (en comparación con las bacterias): muy caro porque las células vegetales crecen más lentamente, lo que hace mucho más difícil purificar una proteína extraña (las plantas producen Rubisco, la proteína más abundante en la tierra), y medioambientalmente delicada. Para cuando se consigue expresar una proteína extraña, las células vegetales ya se están muriendo, y entonces hay que eliminar enormes cantidades de proteínas vegetales endógenas.
La expresión de EGF en células vegetales es posible desde hace varias décadas: el ADN que codifica el EGF se inserta en el genoma de una bacteria capaz de infectar una determinada especie vegetal. Tras la infección con la bacteria modificada, la planta expresa la proteína humana. Como podrán imaginar, la planta no está especialmente contenta y a menudo la infección provoca la muerte de las células vegetales. Después de mucho esfuerzo, puede que acabe obteniendo una cantidad mísera de proteína. Discutí este punto con un colega hace 15 años, ¡y aquí estoy discutiendo el mismo punto una vez más!
Las plantas tienen problemas únicos como sistema de expresión, incluyendo la abundancia de Rubisco y los riesgos ambientales. Una ventaja de tener mi edad es que estuve allí desde el principio, y he visto cómo la gente una y otra vez redescubre la rueda y al final termina aprendiendo. ¡Más fácil es leer la literatura científica disponible!
Como bioquímica de plantas, participé en este tipo de investigación. Muchos de nosotros renunciamos a la idea de insertar genes extraños en las plantas fuera del entorno de un laboratorio de investigación. Algunos gobiernos prohíben el uso de esta metodología fuera del laboratorio. No me opongo a las cosas arriesgadas, pero quiero que la necesidad y los beneficios sean proporcionales a ese riesgo. Si hay medios más fáciles y seguros para conseguir un fin, los utilizo.

¿Qué avances interesantes prevé en la tecnología de los factores de crecimiento para el cuidado de la piel?
Principalmente, se trata de adoptar lo que ya funciona en lugar de buscar un nuevo «milagro» inexistente que luzca bonito en la publicidad. Aquí tenemos proteínas cuya importancia ha quedado demostrada por los premios Nobel concedidos a sus descubridores y miles de artículos científicos, ¿y usted busca un péptido tonto? Piénselo: tener el poder de producir una proteína pura que es idéntica a nuestro propio factor de crecimiento, ¡eso es un milagro! No es magia, ¡es ciencia y funciona!
Ya estamos trabajando en la producción de otros factores de crecimiento. Deberían estar disponibles para su uso en cosmética en 2025. La prioridad es siempre «primero, no hacer daño». Busco factores de crecimiento beneficiosos para la curación y el rejuvenecimiento y prosigo con ellos. Dejo de lado las proteínas pleiotrópicas que tienen efectos múltiples y son impredecibles.

Por último, siempre me gusta terminar con algunos consejos prácticos para el accionar de nuestra comunidad de marcas y formuladores. Aparte de la estabilidad y facilidad de formulación, otros dos factores que surgen son el costo y la sostenibilidad. ¿Puede hablarnos de estos dos aspectos en relación con los factores de crecimiento?

El costo es lo primero. ¿Por qué? De lo contrario, un ingrediente acaba siendo solo «valor para la etiqueta», utilizado en concentraciones tan minúsculas que su único efecto es motivar al comprador a gastar dinero en vano. Me temo que muchas empresas se aprovechan de esta laguna legal.
El formulador debería examinar detenida y críticamente el certificado de analisis: ¿cuál es la concentración y la cantidad total de PROTEÍNA que está obteniendo? Es necesario que sea suficiente para llegar a ligar con los receptores y producir un efecto.
No dejen que las palabras los distraigan. Fíjense bien cuántos miligramos de proteína activa están obteniendo. Cualquier aditivo que esté utilizado como relleno, es solo eso: relleno.
En cuanto a la sostenibilidad, la expresión de proteínas en bacterias es probablemente el proceso biotecnológico menos costoso en términos de costos ambientales y monetarios. Ya utilizamos bacterias para producir muchos ingredientes, y por buenas razones.

Traducido por la Dra. Cecilia Hidalgo